近日,教育部生殖遗传重点实验室(浙江大学)主任、浙江大学医学院附属妇产科医院名誉院长黄荷凤院士课题组和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心徐国良院士团队在“配子/胚胎源性疾病”方面的研究取得重要新发现,于2022年5月18日在《Nature》在线发表了题为Maternal inheritance of glucose intolerance through oocyte Tet3 insufficiency的原创性研究成果。
DOHaD学说(健康和疾病的发育起源,Developmental Origins of Health and Disease)最早于上世纪八十年代由英国Barker教授提出。基于该理论,糖尿病、心血管疾病等许多成人疾病是由宫内(胚胎-胎儿期)的不良环境暴露所造成的,因此,孕期的健康管理被认为是至关重要的。黄荷凤院士领衔的研究团队在近20年多项ART子代队列研究中,发现子代存在成年性疾病的卵子/精子/胚胎起源性,提出“配子/胚胎源性疾病”的理论假说,将成年性疾病关注点前移至配子和胚胎发生期。
该原创性研究成果对上述问题进行了解答。首次揭示了卵子源性成人糖尿病的表观遗传机制,为胚胎源性疾病机制的探索提供了新的思路和视角,更将成人慢性疾病防控关口前移至配子期,为相关疾病干预提供了新策略。同期Nature配发了瑞士弗里德希-米斯科舍生物医学研究所Antoine H. F. M. Peters教授对该项研究成果的点评:“本研究发现了一种通过雌性生殖系传递子代表型的新机制,证实了高血糖导致卵母细胞中TET3的表达异常降低,阻碍合子中精子来源DNA的氧化去甲基化过程,进而导致子代成年后的代谢受损表型。”
该研究的第一作者单位和主通讯作者的第一单位均是教育部生殖遗传重点实验室(浙江大学),研究得到国家科技部重点专项、国家自然科学基金、中国医学科学院研究创新单元等资助。教育部生殖遗传重点实验室(浙江大学)陈宾博士、中科院分子细胞卓越中心杜雅蕊副研究员、复旦大学附属妇产科医院朱虹博士、中科院分子细胞卓越中心孙美玲博士和博士研究生王超为该文的共同第一作者。该工作还得到了浙江大学盛建中教授、英国阿尔斯特大学Peter R Flatt教授的大力支持和帮助。
黄荷凤院士领衔的研究团队多年来深耕 “配子/胚胎源性疾病”的理论研究,通过多种慢病动物模型研究,证实表观遗传标记可通过配子/胚胎进行传递,为发育源性疾病配子/胚胎起源提供佐证,将成年性疾病关注点前移至配子和胚胎发生期,为人类疾病源头防控开辟了新的研究途径,其专著Gamete and Embryo-Fetal Origins of Adult Diseases受到国际学术界广泛关注。该工作也是黄荷凤院士课题组继Diabetes、BMC Med、J Pineal Res、J ALLERGY CLIN IMMUN、EBioMedicine、J Clin Endocrinol Metab等在胚胎源性疾病的流行病学研究和发病机制等多项成果后的又一重要发现。
专家点评
闫威 教授
美国国家生殖表观基因学研究中心主任
生殖遗传领域专家
作为现代社会最常见的代谢性疾病之一,糖尿病的发病率居高不下,已成为世界上危害最大的公共健康问题。糖尿病妇女如果孕期血糖控制不好,不但会影响胎儿的正常发育,还会大大增加子代疾病的易感性。然而,女性孕前高血糖是否也会对子代的健康前景产生负面影响仍然是个悬而未解之谜。黄荷凤院士团队和徐国良院士团队合作的这个工作首次证实了女性孕前高血糖的确可以导致子代糖耐量受损。这项研究不仅证实了孕前高血糖症可以导致子代葡萄糖不耐受,更首次揭示了潜在的分子机理,即直接下调控制DNA去甲基化的关键酶(如TET3)导致受精后父本基因组去甲基化的障碍,造成众多调控胰岛素分泌基因的高甲基化和表达紊乱。值得指出的是,尽管糖不耐受的表型是由于表观基因变异即DNA高甲基化导致的,但这种疾病表型似乎只能代内(Intergenerational)传递,而不能跨代 (Transgenerational)遗传,很可能是由于在二代及以后的受精卵中TET3水平是正常的。总而言之,这是一项具有里程碑意义的研究,对今后研究环境或饮食导致的代谢性疾病以及其他后天获得性性状(acquired traits)的代内和跨代遗传(intergenerational and transgenerational inheritance),以及研究通过干预受精卵重编程来纠正表观基因变异及其所致疾病的可行性都具有重大指导意义。
基于上述对该项研究成果的高度关注与认可,闫威教授联合美国科学院院士Marisa Bartolomei教授在Biology of Reproduction杂志上为该NATURE文章撰写亮点评论:“研究建立了妊娠前高血糖对卵母细胞表观基因组的不利影响与子代发生代谢紊乱高风险之间的联系,还揭示了潜在的机制。之前,这一假设从未得到验证,更不用说调节的分子机制了。”